成都先导2023年半年度董事会经营评述内容如下：

一、报告期内公司所属行业及主营业务情况说明

1.主要业务

(资料图片)

成都先导聚焦小分子及核酸新药的发现与优化，依托DEL技术（包括DEL库的设计、合成和筛选及拓展应用）、基于分子片段和三维结构信息的药物设计（FBDD/SBDD）技术、寡聚核酸新药研发平台相关技术（STO）、靶向蛋白降解平台相关技术（TPD）四大核心技术平台及公司其他关键新药研发能力（药物化学、计算科学/AI、体外体内生物学评价、药物代谢学，分析化学，药学研究等），打造新药发现与优化的国际领先的研发体系，通过新药研发服务、不同阶段在研项目转让及远期的药物上市，为医药工业输出不同阶段的新分子实体，以最终为全球未满足的临床需求提供创新药治疗方案，致力于成为全球一流的创新型生物医药企业，贡献于更好的人类生命健康。

目前，公司基于超6,000种不同的骨架结构，已经完成超过1.2万亿种结构全新、具有多样性和类药性的DNA编码化合物的合成，并且已有多个案例证实了其针对已知生物靶点和新兴生物靶点筛选苗头化合物的能力及有效性。同时，成都先导拥有约多个内部新药项目，分别处于临床及临床前不同阶段。

公司业务模式灵活，能够提供一整套从靶基因到新药临床试验申请阶段的研发服务，范围覆盖重组蛋白表达纯化、结构生物学、计算科学/AI数据分析与分子设计、药物化学、分析化学，生物化学和生物物理学、细胞生物学、体内药理学、药代动力学、药学研究等。

成都先导作为拥有全球已知最大的DNA编码小分子实体化合物库的药物研发公司，业务遍布北美、欧洲、亚洲及大洋洲等，现已与多家国际著名制药公司、生物技术公司、化学公司、基金会以及科研机构建立合作，致力于新药的发现与应用。公司致力于成为植根中国、放眼全球的创新药物“种子库”和新药创制“新引擎”。

2.经营模式

公司的经营模式属于新药研发服务、新药在研项目权益转让及自主研发项目推进至临床阶段乃至远期实现上市销售相结合的形式。相比传统的新药研发企业项目数量少、投资回报周期长、研发投入风险大等特点，以及相对于常规技术服务型企业劳动密集程度高、服务附加值低、缺乏长期增值空间等特点，公司的业务模式具备为公司持续输出颇具潜力的创新药项目的能力，能够创造高收益的长期价值。公司的药物发现与优化平台，一方面在为全球医药企业提供不同技术环节研发服务的同时，还能提供针对各类靶点处于不同阶段的新分子实体。另一方面，在不与客户产生利益冲突的情况下，公司可通过药物发现平台自主选择高潜力、高价值的靶点进行药物发现，并利用自身的高效新药优化平台将发现的苗头化合物推进到临床试验阶段。

（1）新药研发服务

基于公司药物发现与优化平台，公司可为全球医药企业提供指定生物靶点的筛选并进行优化，客户有权选择有偿受让在筛选结果中被证明具有功能活性的药物结构IP，公司还有一定几率在客户针对该药物进行后续研发的多个阶段陆续产生里程碑收入。除此之外，基于公司领先的DEL、FBDD/SBDD技术，以及在计算机辅助药物设计、蛋白表达纯化、结构生物学、计算化学与药物化学、生物化学和生物物理学、细胞生物学、体内药理学、药代动力学、药学研究等环节的技术能力，公司可为客户提供新药发现和优化链条上各类研发服务，如定制化DEL库设计及合成服务、某些指定化合物或核酸的合成与修饰服务等。新药研发服务部分，盈利模式分为客户定制服务（Fee-For-Service，FFS）、全时当量服务（Full-Time Equivalent，FTE）以及其他。①客户定制服务（FFS）FFS模式是指公司根据与客户签订的服务合同内容，向客户提供有明确需求的研发服务，并在合同中约定具体项目方案、研究成果测算方式、相关费用与结算方式。②全时当量服务（FTE）FTE模式是指公司根据客户的要求分配相关技术人员团队，并依据合同的约定完成相关研发任务，按照记录的实际参与的技术人员数量和工作时间确认收入。客户与公司一般在合同谈判和项目方案确定过程中会依据项目难度、时间要求和工作量来综合确定所需FTE数量。③其他则主要包括药物结构IP权属转让费（License Fee）、里程碑费（Milestone Fee）等自公司成立以来，通过DEL的筛选服务，为客户完成针对特定靶点的早期苗头化合物的发现服务，在成功发现化合物后，可以通过签订转让合同将化合物知识产权转让给客户进行后续开发，收取一定IP权属转让费，以及根据客户后续的开发进度，还可能收到部分里程碑费。根据合同约定，当转让的小分子化合物未来在药物研发达到某个关键性节点阶段（包括但不限于GLP毒理实验、临床I期、临床II期、临床III期及药物上市等），后续公司可依据合同约定获得里程碑费，金额依据各个里程碑节点的不同从几百万元到几千万元不等。

（2）新药在研项目权益转让

公司依靠国际领先的药物发现平台以及规模庞大的具有自主知识产权的小分子化合物库，在与客户筛选项目不存在利益冲突的情况下，可以选择高潜力、高价值的靶点进行自主新药发现，利用自身核心技术优势将筛选出的化合物分子优化并向后推进至确定性更高的阶段后进行转让，客户受让后可直接申报临床或进入临床试验阶段。通过转让新药项目的全部或部分权益，公司可获得新药项目转让收入，包括首付、里程碑收入和收益分成等。

（3）业务模式中的知识产权保护机制——靶点排他与分子结构排他原则

药物结构相关的知识产权系创新药的核心IP，为确保公司新药研发项目与客户筛选项目之间不存在利益冲突，成都先导在业务模式中严格遵守靶点排他和分子结构排他原则。公司药物发现平台中的化合物结构原始权属归公司所有，在筛选服务的模式中发现了有效的苗头化合物或自主研发的新药推进到一定程度后，公司通过与客户签署授权及转让协议，将化合物结构相关的知识产权或开发及商业化权益转让给客户。

第一、靶点排他原则。公司接受客户的筛选项目委托以靶点为基础，客户一旦确定某筛选靶点，会拥有一定的排他期（报告期内靶点排他期已经从3年调整为1年期，具体以合同约定为准），在排他期内公司不会再接受其他客户对于相同靶点的筛选服务委托，也不会针对该靶点进行自主新药项目筛选。

第二、分子结构排他原则。公司通过与客户签署转让与授权协议，将分子结构的知识产权永久排他性地转让给客户。该分子即使在后续的研发过程中表现出对其他靶点的良好成药性，也因为排他机制而不可转让和开发。两项排他原则的执行确保了公司新药研发项目与客户筛选项目之间、不同客户的项目互相之间不存在利益冲突，并因此获得国内外客户的极大信赖和认可，使公司独特的“新药研发服务+新药在研项目权益转让”的模式能够顺利开展，在国际医药工业保有良好的声誉。

（4）远期规划的新药品种上市销售

成都先导拥有自己的核心技术和研发能力，以及新药项目研发核心的知识产权，公司不断有自主知识产权的可成药的新分子实体产生，除了在不同阶段的对外转让，在一些特殊治疗领域，公司会将自研项目持续往后推进至临床后期，在更远期的时间，可能有自己的药物上市或通过上市许可人制度（MAH）实现药物项目的上市销售。

3.所处行业情况

成都先导一方面在为全球医药企业提供不同技术环节研发服务的同时，还能提供针对各类靶点处于不同阶段的新分子实体。另一方面，在不与客户产生利益冲突的情况下，成都先导可通过药物发现平台自主选择高潜力、高价值的靶点进行药物发现，并利用自身的高效新药优化平台将发现的苗头化合物推进到临床试验阶段。因此，公司与全球制药行业发展以及新药研发投入等有着密切相关，随着全球制药行业的蓬勃发展，公司的主营业务有着巨大的发展机会。

（1）全球药物市场规模及成长性

世界人口总量的增长、社会老龄化程度的提高、人们保健意识的增强以及疾病谱的改变，使得人类对生命健康事业愈发重视。同时，全球城市化进程的加快、各国医疗保障体制的不断完善等因素推动了全球医药行业的发展，进而带动了全球药品市场的发展。根据Frost&Sullivan报告，全球医药行业研发投入将由2021年的2,241亿美元增长至2026年的3,129亿美元，复合年增长率约6.9%。

（2）全球药物新分子实体的现状与趋势

随着药物研究的深入开展，新分子实体的发现难度越来越大，导致新分子实体上市的步伐在一段时间内放缓，但随着高通量筛选技术的进步以及新一代的药物发现技术（如FBDD/SBDD、DEL等技术）的应用，促进了新分子实体研发效率的提高，新分子实体获批的数量又开始回升。

根据FDA公布的数据，2022年获批的新药37个，其中新分子实体共22个，占比约60%，生物制品15个，占比约40%。预计未来5年，每年仍将有30到40个新分子实体推出市场。

（3）专利创新药物的比重将持续增加

相对于非专利药物，专利药赋予药品更大的溢价能力，成熟的非专利仿制药物由于专利过期后的市场竞争激烈使得利润率逐渐下降；同时医保体系的不断完善、经济水平的提高，使得患者对药品的支付意愿以及支付能力均大幅提高。近年来不断有新的专利药物上市，并不断刷新销售记录。例如吉利德公司的用于治疗丙型肝炎病毒的小分子化学药索非布韦和夏帆宁，两个品种在上市次年的销售额均突破了100亿美元，成为当年全球小分子药物中销售额最高的药品。

目前，中国医药产业由仿制为主向创新为主的战略转变，预计研发投入将保持快速增长。我国药品医疗器械审评审批制度改革、上市许可人制度（MAH）、仿制药一致性评价和带量采购、创新药医保谈判等一系列政策的不断推进将带动国内创新药研发生产市场需求持续增长。

Frost&Sullivan报告预测，中国医药行业研发投入将由2022年的327亿美元增长至2026年的529亿美元，复合年增长率约12.8%。

二、核心技术与研发进展

1.核心技术及其先进性以及报告期内的变化情况

截至报告期末，公司拥有的核心技术主要包括：DEL技术（包括DEL库的设计、合成和筛选及拓展应用）、基于分子片段和三维结构信息的药物设计（FBDD/SBDD）技术、寡聚核酸新药研发平台相关技术（STO）、靶向蛋白降解平台相关技术（TPD），以及药物优化平台关键技术及研发能力等。其具体情况及先进性说明如下：

（1）DEL技术（包括DEL库的设计，合成和筛选及拓展应用）

公司的DEL库的设计、合成与筛选技术是一项具有颠覆性的原创小分子新药发现技术。其核心能力由两部分构成：通过库的设计、合成与表征纯化技术建成分子数量巨大、分子结构多样、分子属性优良的化合物库，通过筛选技术实现对多种类型靶点的评价、筛选和验证，快速、高效获得结构新颖的苗头化合物，进行原创小分子新药的研发。与传统分子库的设计、合成与筛选技术相比，成都先导DEL技术具有以下几方面先进性和优势：

首先，DEL库在设计和合成上能够实现的分子库规模较传统相比有了飞跃式发展，可以高达万亿级的实体分子库（传统实体分子库数量一般在百万级别）；

第二，在合成时间和成本上，采用DEL库技术，可在数年的时间内，用较低的花费，建立规模巨大、多样性更好的分子库资源，而采用传统的技术需要巨大的投入（约数亿美元）和数年甚至数十年的时间去积累；

第三，由于化合物均带有DNA编码，使得从巨大的混合物信号中通过DNA测序确认化学结构成为可能，千亿乃至万亿级的化合物能够进行混合物筛选，在效率上超过传统的先导化合物发现方式（传统的筛选由于成本和技术的限制，仅能实现百万分子级别的筛选）；

第四，由于DNA标签的引入，数千亿化合物可以形成混合物一次性筛选，使得筛选所需的分子用量极小，所以相对成本极小；

第五，与SBDD、CADD和虚拟筛选等技术相比，DEL技术即使面对缺乏靶点结构信息和/或无配体参考信息的新靶点和难成药靶点，也能快速实现苗头化合物的筛选，找到可能成药的新分子，适用性广泛；且由于每次可筛选海量化合物，筛选结果反而能够为这些技术提供大量的实验结果数据，加速此类技术发展；

第六，成都先导公开发表的与DEL库化学相关学术论文近20篇，体现了公司在提高库化学方面的先进性和高质量，更为分子多样性提供了基础性支撑；

第七，成都先导曾2次荣获美国化学会（American Chemical Society）下设的化学文摘社（Chemical Abstract Service，CAS）颁发的“CAS REGISTRY INNOVATOR”证书，共计91个新颖化合物被赋予独有的“CAS Registry Number”。这是对成都先导所发表的学术文献中的分子结构的新颖性以及合成方法的创造性的认可；

第八，截至报告期末，公司在超过51类靶点类型、几百个靶点筛选上积累了丰富的经验，近三年的项目平均成功率（重合成后获得功能性的分子的靶点占当期总筛选靶点的比例）约76%；

第九，不同的分子类型，如小分子化合物库、大环化合物库、共价化合物库、蛋白降解化合物库、分子片段化合物库等在靶点筛选上的成功应用，拓展了分子类型和可成药靶点的范围。

①DEL库的建设——万亿级新分子实体库

DEL库的具体合成过程主要通过极为高效的组合化学合成方法进行化学合成。在每一个化学反应之后，都会在分子上连接一段特定序列的DNA，用于记录化学反应过程相关信息，在后期的筛选应用中，DNA可以被PCR扩增，高通量测序可以对信号进行快速准确的读取。

公司DEL库小分子数量已突破1.2万亿，是全球目前已知的化合物最多、规模最大的实体小分子化合物库。截至报告期末，成都先导的DEL库已经不局限于传统的小分子化合物库，公司已经将库扩展到共价化合物库、蛋白降解化合物库、分子片段化合物库、大环化合物库等应用场景更为丰富的多样化合物库，为追踪创新药前沿研究的制药企业和生物技术公司提供独特的新分子实体。同时，公司通过系统化的库分子设计，增加合成分子骨架的种类超过6,000种，基本涵盖了所有当前已获批上市的小分子药物的核心骨架，以及临床在研小分子项目的大多数优势骨架，合成砌块接近40,000种；以及公司不断开发新的适用于DEL库的化学合成反应和途径，截至报告期末，已经升级到150余种化学反应类型，覆盖了绝大部分药物化学合成的常见化学反应。除自身建库应用以外，成都先导在过去几年中发表了近20篇关于适用于DEL合成化学反应的原创科学论文，推动DEL技术创新与发展。

DNA编码化合物库的设计与合成的先进性还在于DEL库的整体质量，即一方面注重分子多样性、新颖性和成药性，另一方面注重化学和分子生物学的合成质量。化学与分子生物学的合成质量主要体现在化学反应的设计与控制、生物连接反应的效率以及严格的过程控制以保证DNA序列与化学结构的对应关系等，公司建立了标准化、规模化的DNA编码化合物库设计、合成与表征纯化技术，使成都先导DNA编码化合物库分子的多样性、类药性和合成质量得到了保证并不断提升。在此之外，成都先导对DNA编码化合物库技术在基于结构片段的药物发现和基于已知活性化合物结构的修饰的应用进行了尝试，旨在利用DNA编码在规模、通量上的优势，提升这两种传统最常用的药物发现方式的效率。

除多样性的化合物库的构建外，公司积极开发聚焦化合物库，以高效、快速地根据合作伙伴的具体领域或项目要求进行化合物分子在活性、选择性、成药性等方面的优化。针对特定靶点，化合物的起点可以来自DNA编码化合物库的筛选，可以来自合作伙伴提供的具体化合物信息、公开报道的文献化合物、临床化合物或上市化合物，也可以来自于分子片段。公司从已知化合物出发，进行聚焦化合物库的设计与合成。从而将聚焦化合物库再次与靶点进行筛选，最终发现符合项目需求的、结构新颖的、活性（或选择性、成药性）更好的化合物。相较于传统的药物化学优化而言，筛选速度更快、化合物多样性更高、成本更低。

②DEL筛选——多种难成药靶点成功筛选出新颖结构的苗头化合物

DEL筛选技术是将数千亿甚至上万亿的化合物和经验证的生物靶点同时进行亲和相互作用，对通过亲和力结合在生物靶点的化合物的DNA标签高通量测序与分析，从而识别亲和化合物，再将相应的化合物进行不带DNA标签的合成，然后验证和确认成为苗头化合物一个过程。DEL筛选技术能够以高效、价格低廉的方式，筛选巨大的化合物库，产生苗头化合物，以提供创新药物的源头。截至报告期末，公司已经筛选超过51类靶点类型、几百个靶点，其中包含蛋白-蛋白相互作用、转录因子、磷酸酶、蛋白复合体、脂肪酶等传统意义上难成药靶点或具有挑战性的靶点。报告期内筛选达到72%的筛选成功率（重合成后获得功能性的分子的靶点占当期总筛选靶点的比例），筛选项目的平均时间周期缩短至3个月以内，达成了6个项目的化合物知识产权（IP）转让。公司成立以来，累积完成了71个项目的化合物知识产权（IP）转让。根据学术期刊《ACS Medicinal Chemistry Letters》（Todd J.Wills and Alan H.Lipkus,ACS Med.Chem.Lett.2020,11,11,2114–2119）杂志对分子结构新颖度评估矩阵的定义标准，成都先导已经转让的化合物中，85%的分子骨架和形状具有全新的分子骨架和分子形态，为创新小分子药物研发提供了具有高价值可申请专利的化合物系列。针对药物研发领域的关键和挑战靶点类型、新出现的作用机制，成都先导针对客户应用需求推出“DEL For”系列，针对于特定靶点进行深度挖掘，以期持续产生满足客户需求的高质量化合物的发现和进一步延伸。例如，“DEL For Protein Degradation（DEL For蛋白降解剂开发）”聚焦目标蛋白和E3连接酶配体的发现，获得高活性和选择性的配体，双靶点筛选实现PROTAC分子的优化以及分子胶的发现；“DEL For GPCRs（G蛋白偶联受体配体发现）”利用成都先导在该领域的成功经验，针对纯化的可溶性GPCR蛋白，优化靶点验证和筛选条件，获得具有功能性的分子等。同时，成都先导的“DEL Plus”（包含DEL+Protein，DEL+Assay，DEL+AI/ML等）为合作伙伴在蛋白获取、化合物评价、筛选分子扩展等领域提供了无缝连接。例如成都先导的超过50个新颖E3连接酶的蛋白表达与制备，可供客户进行直接订购，并进行DEL筛选和化合物合成与评价；DEL筛选的海量数据（603138）用于机器学习（ML）、AI大模型训练，精准预测商业可得化合物的活性，增加苗头化合物的系列、提高化合物质量。

（2）基于分子片段和三维结构信息的药物设计FBDD/SBDD核心技术

基于分子片段和三维结构信息的药物设计（FBDD/SBDD）技术是当前小分子药物发现领域的相对成熟及重要技术之一，目前由该技术发现的药物已有多个成功上市及进入不同临床阶段。成都先导位于英国剑桥的全资子公司Vernalis（R&D）是当前使用该技术第一梯队的企业，已成功研发出多个药物项目，并已进入临床阶段或对外实现转让。FBDD/SBDD通常是对几千种结构多样的、分子尺寸较小的分子片段库进行亲和力筛选，找到能够与靶点蛋白活性位点相结合的分子片段，然后借助于结构生物学和药物化学，通过片段连接、片段合并或片段生长等技术手段，得到活性较高的先导化合物。由于分子片段尺寸较小，分子片段个数有限，对于大部分蛋白靶点，FBDD都能较为快速的找到亲和力较弱的分子片段或片段组合，SBDD则利用小分子片段与治疗靶点形成的复合物的三维结构信息，对分子片段进行传统药物化学优化，提升分子活性。FBDD/SBDD技术与DNA编码化合物库（DEL）技术存在很强的技术互补性，尤其在分子片段活性提升和先导化合物优化方面。FBDD技术可以快速对靶点进行成药性评价，并且有可能快速得到具有亲和力的分子片段。DEL技术也可以用于扩展FBDD所需要用到的分子片段库，大幅度提升其数量和多样性，成都先导DEL技术用于赋能FBDD的成功案例与报告期发表在英国皇家化学会杂志RSC Medicinal Chemistry。SBDD技术有利于DEL筛选产生的苗头或先导化合物向临床前候选物的快速转化。通过结构生物学的方法，可以获得DEL苗头或先导化合物与其靶点怎样结合的信息。该信息的有效使用有利于对苗头或先导化合物活性及其它成药性的优化。

Vernalis（R&D）团队在FBDD/SBDD领域深耕近20年，积累了深厚的技术、数据、信息、经验和知识。这些与成都先导高效的DEL筛选平台结合，有望建立一个更加高效完善的新药发现与优化的新型技术平台。Vernalis（R&D）在药物研发项目上与其他生物制药技术公司及学术合作伙伴达成了许多深度合作，包括Servier、Genentech、Daiichi Sankyo、Lundbeck和Asahi Kasei Pharma。与此同时，Vernalis（R&D）还拥有一支近80人的研发团队，专业方向覆盖蛋白质工程、结构生物学、生物药理学、细胞与生化分析与开发、药物合成有机和分析化学、化学信息学和计算化学、药物代谢和药代动力学等。

（3）核酸新药研发平台相关技术（STO）

基于对DEL技术的不断应用，公司拓展搭建了核酸新药研发平台（STO）。通过公司对DEL技术的不断应用，在序列设计、核酸合成和修饰领域积累了大量的经验，能够设计、合成和优化针对特定基因的干扰核酸序列和反义核酸序列满足高活性和高选择性的要求。

公司由核酸药物研发专家组成的核酸药物研发平台，涵盖若干关键领域，包括生物信息学、核酸药物化学、RNA生物学、分子与细胞生物学、转化研究等。该平台具备从寡核苷酸序列设计、特殊单体合成、递送分子合成到寡核苷酸链合成以及寡核苷酸缀合物合成的一站式服务，能支持、提供多种修饰单体和定制化递送分子/脂质体合成，如：修饰亚磷酰胺，修饰核苷、核苷酸、GalNAc、脂质体等。除了合成服务，成都先导还提供寡核苷酸的生物评价测试服务，如：针对ASO/siRNA体外细胞活性筛选实验，稳定性/免疫原性/持续性测试和脱靶预测，体内动物实验的初步药效药代毒理研究等。此外，成都先导也可以完成CMC部分的开发工作，如：工艺开发、制剂研究、生产放大和质量分析方法开发等。公司控股子公司先东制药后续可提供商业化的小核酸原料药CDMO服务，主要满足临床Ⅰ期至Ⅲ期的百克级需求以及商业早期的百克至公斤级需求，并可根据产品研发进度适时建立几十公斤级规模的生产线。

另外，公司已经建立的成熟可靠的编码/解码系统和多样性巨大的分子库，为筛选和开发核酸药物递送系统配方和组织、细胞特异性配体提供了可能。公司正在基于已有基础，已开发拥有自主知识产权的核酸药物递送系统，用于潜在的肝靶向及中枢神经系统靶向等。

（4）靶向蛋白降解平台相关技术（TPD）

成都先导的蛋白降解平台聚焦E3泛素连接酶和目标降解蛋白（POI）的表达与结构生物学研究、E3和POI配体的发现和验证、蛋白降解剂的优化，通过不断增长的Linker优化经验（目前在库的Linker超过250个）和体外、体内降解活性以及功能评价，结合药代动力、药效和初步毒理平台，正在进行蛋白降解剂从靶点和全新配体发现到临床候选化合物的整体研发和合作。

成都先导的蛋白降解平台的亮点在于通过DEL技术实现新颖E3泛素连接酶的开发。目前进入临床研究或是临床前研究的蛋白降解分子招募的E3连接酶主要是CRBN和VHL，但行业内对新E3连接酶的探索兴趣不断增加。人体内有600多种E3连接酶，其多数降解功能未知，为了探索并能够提供新的降解分子，截至报告期末，成都先导已经累计完成了超过50种新颖E3泛素连接酶（大于100个Protein Constructs（蛋白质构建体））的制备，部分E3泛素连接酶通过DEL筛选成功发现了活性小分子配体，并以自主开发或合作方式针对这些新颖E3泛素连接酶及配体进行蛋白降解剂的开发，尤其是一些没有报道过任何结合分子的E3，比如基于DEL筛选的BIRC7配体、TRIM21配体的PROTAC开发上。基于TRIM21配体开发的BRD4PROTAC，在特定的癌症细胞中，其降解能力达到pM级别，降解能力约为基于CRBN的PROTAC的8000倍。基于TRIM21配体和CRBN配体开发的泛激酶PROTAC，在细胞全蛋白组学质谱分析中发现，通过TRIM21和CRBN介导了差异性的激酶降解，提示TRIM21在未来TPD领域的应用中具有不同于CRBN的降解靶标空间。更重要的是，TRIM21配体具有潜在的分子胶功能，目前已经展示出对多种肿瘤细胞的抗增殖作用，我们正在积极推进其靶标发现的工作，以充分论证TRIM21作为具备分子胶研究的价值，该项目仍处于早期研究阶段，作用机理和成药性等内容存在较大不确定性，仍需要研究探索。

（5）药物优化平台其他关键技术及研发能力

在DEL、FBDD/SBDD、STO、TPD四大核心技术形成的药物发现平台基础上，公司搭建了一站式从靶基因到新药临床试验申请阶段的药物优化体系，覆盖范围包括重组蛋白表达纯化、结构生物学、计算化学与药物化学、生物化学和生物物理学、细胞生物学、体内药理学、药代动力学、药学研究等多个技术环节，能够针对多种生物机制和靶点类别进行新分子的发现和后续开发，直至推进到临床前候选物阶段甚至临床试验阶段。

2.报告期内获得的研发成果

（1）DEL新分子实体库的优化

报告期内，公司通过加大研发投入和扩展商业合作，继续加强其核心技术平台-DNA编码化合物库的建设。

首先，根据自身积累的海量合成数据、筛选数据与化合物活性数据，公司充分发挥已有的设计与合成优势，对万亿级库不断进行分子成药属性与化学合成质量的迭代与提升。公司的DEL库分子数量已超过1.2万亿。同时，公司通过系统化的库分子设计，增加合成分子骨架的种类超过6,000种，基本涵盖了所有当前已获批上市的小分子药物的核心骨架，以及临床在研小分子项目的大多数优势骨架，合成砌块接近40,000种。报告期内，公司持续开发新的适用于DEL库的化学合成反应和途径，截至报告期末，已经升级到150余种化学反应类型。

第二，公司紧跟药物工业新分子的发展趋势，不断扩展新分子类型。在已有小分子化合物库、大环化合物库、共价化合物库、蛋白降解化合物库、分子片段化合物库的基础上，扩展了靶向RNA的分子库等类型并且靶点筛选上的功应用，拓展了分子类型和可成药靶点的范围，为追踪创新药前沿研究的制药企业和生物技术公司提供独特的新分子实体。

第三，公司实现了从给定活性分子结构出发，采用DEL技术实现了分子的定向优化，以较短的时间设计、合成和探索了给定分子的邻近化学空间，提升了分子的活性或成药性属性。

第四，OpenDEL的新升级。OpenDEL是公司在2015年开始推出的一种自助筛选服务产品，经过不断的更新，2023年全新升级的OpenDEL所含分子结构具有更好的多样性和类药性。OpenDEL与公司传统DEL大库相比，建库的基本技术一样。但是OpenDEL库的内容，库的个数以及每个库包含的分子结构类型和数量不一样（成都先导的传统DEL大库有1.2万亿分子数量，OpenDEL分子数量目前大概含30亿。再次，库的使用商业条款也不一样，比如，成都先导传统DEL大库，对靶点和筛选出的分子结构是排他性使用，而OpenDEL对靶点和分子结构都是开放及非排他。通过OpenDEL，用户可以在自主完成筛选实验后经过测序、数据分析、苗头化合物（Hit）合成与验证最终得到筛选结果。所以，OpenDEL是一款开放式的小分子筛选产品，其包含的分子结构信息、分子砌块信息、骨架结构信息、化合物编码信息全披露，可以为客户提供高质量完整筛选数据包，为AI/ML提供很好的数据基础。

（2）多种难成药靶点成功筛选出新颖结构的苗头化合物

公司不断优化筛选方法，扩展筛选应用，产生了较为明显的工业成果。截至报告期末，成都先导已经筛选来自客户立项的51类不同靶点类型，在几百个靶点筛选上积累了丰富的经验，并获得项目综合70%~80%的筛选成功率（重合成后获得功能性的分子的靶点占当期总筛选靶点的比例），筛选项目的平均时间周期缩短至3个月以内，达成了71个项目的化合物知识产权（IP）转让。

（3）DEL与FBDD/SBDD结合拓展新技术

报告期内，成都先导与Vernalis（R&D）团队继续就将DEL技术应用到Vernalis的FBDD技术平台，用于探索发现DEL结合分子片段结构的新颖技术，具备DEL技术的敏感性和分子片段特性。与传统小分子片段筛选相比，它具有独特的优势：

①筛选蛋白用量少，非常适用于一些蛋白表征或纯化困难的靶点；

②筛选速度快。从化合物库筛选到完成片段分析仅需2-3周的时间；

③化学空间广。PAC-FragmentDEL将片段连接到DNA上能够将更多因溶解度问题不能应用于传统筛选的片段分子引入至化合物库中，提升可筛选的化学空间。

（4）DEL用于分子的优化

公司积极开发聚焦化合物库，以高效、快速地进行化合物分子在活性、选择性、成药性等方面的优化。针对特定靶点，化合物的起点可以来自DNA编码化合物库的筛选，可以来自公开报道的文献化合物、临床化合物或上市化合物，也可以来自于分子片段。公司从已知化合物出发，进行聚焦化合物库的设计与合成。从而将聚焦化合物库再次与靶点进行筛选，最终发现符合项目需求的、结构新颖的、活性（或选择性、成药性）更好的化合物。相较于传统的药物化学优化而言，筛选速度更快、化合物多样性更高、成本更低。

（5）基于丰富的DEL技术经验，拓展建立STO、TPD技术平台

STO方面，公司已拥有完整的核酸药物研发平台，包括生物信息学、核酸药物化学、RNA生物学、分子与细胞生物学、转化研究等。该平台具备从特殊单体合成、递送分子合成到寡核苷酸链合成以及寡核苷酸缀合物合成的一站式服务，能支持、提供多种修饰单体和定制化递送分子/脂质体合成，如：修饰亚磷酰胺，修饰核苷、核苷酸、GalNAc、脂质体等。除了合成服务，成都先导还提供寡核苷酸的生物评价测试服务，如：针对ASO/siRNA体外细胞活性筛选实验，稳定性/免疫原性/持续性测试和脱靶预测，体内动物实验的初步药效药代毒理研究等。此外，成都先导也可以完成CMC部分的开发工作，如：工艺开发、制剂研究、生产放大和质量分析方法开发等。公司控股子公司先东制药后续可提供商业化的小核酸原料药CDMO服务，主要满足临床Ⅰ期至Ⅲ期的百克级需求以及商业早期的百克至公斤级需求，并可根据产品研发进度适时建立几十公斤级规模的生产线。此外，公司正在基于已有基础，开发拥有自主知识产权的核酸药物递送系统。

TPD方面，成都先导已经完成了累计完成了超过50种新颖E3泛素连接酶（大于100个ProteinConstructs（蛋白质构建体））的制备，部分E3泛素连接酶通过DEL筛选成功发现了活性小分子配体，并以自主开发或合作方式针对这些新颖E3泛素连接酶及配体进行蛋白降解剂的开发，尤其是一些没有报道过任何结合分子的E3，比如基于DEL筛选的BIRC7配体、TRIM21配体的PROTAC开发上。基于TRIM21配体开发的BRD4PROTAC，在特定的癌症细胞中，其降解能力达到pM级别，降解能力约为基于CRBN的PROTAC的8000倍。基于TRIM21配体和CRBN配体开发的泛激酶PROTAC，在细胞全蛋白组学质谱分析中发现，通过TRIM21和CRBN介导了差异性的激酶降解，提示TRIM21在未来TPD领域的应用中具有不同于CRBN的降解靶标空间。更重要的是，TRIM21配体具有潜在的分子胶功能，目前已经展示出对多种肿瘤细胞的抗增殖作用，我们正在积极推进其靶标发现的工作，以充分论证TRIM21作为具备分子胶研究的价值，该项目仍处于早期研究阶段，作用机理和成药性等内容存在较大不确定性，仍需要研究探索。

（6）自主研发新药管线

报告期内，基于营运现金流平衡的角度审慎考虑，公司对自研管线项目进行聚焦调整，

2、HG153和HG248即HGP2289、HGP2089，根据公司自研管线项目管理规则，进入IND申报阶段的项目会进行名称调整。

①截至报告期末，4个项目正在开展I期临床（2023年7月，公司已正式结束HG146多发性骨髓瘤适应症的I期临床），其余3个项目进展按研发计划进行；

②2个项目已完成临床前候选化合物（PCC）提名，目前处于IND申报准备阶段；

③2个项目已完成在多个小鼠模型的体内药效模型验证，项目已处于候选化合物（PCC）筛选阶段；

④1个项目处于先导化合物优化阶段，正在进行体内药效评估；

⑤还有10余个项目分别处于FIC的靶点验证、苗头化合物的筛选以及结构优化阶段。

HG146（HDAC I/IIb亚型选择性小分子抑制剂）2018年4月和2021年4月分别获批开展针对多发性骨髓瘤适应症和晚期实体瘤或淋巴瘤适应症的临床研究许可。

多发性骨髓瘤I期研究，因实体瘤或淋巴瘤的I期研究进度更快，针对实体瘤或淋巴瘤的临床研究正进入更高剂量探索，考虑受试者的获益和风险比在降低，故结束多发性骨髓瘤I期研究，待实体瘤或淋巴瘤I期研究结束、确定RP2D（推荐的临床II期剂量(recommended phaseII dose)）后再开展考虑包括多发性骨髓瘤在内的II期研究。

实体瘤或淋巴瘤的I期研究，已完成剂量递增部分，进入剂量扩展阶段。

截至2023年6月30日，合计21名受试者接受HG146研究药物治疗，现有临床数据暂未提示重要安全风险，已初步获得有效性苗头，进入HG146剂量扩展部分。

HG030是高选择性的Trk/ROS1双靶点抑制剂，NTRK/ROS1基因融合发生于多种肿瘤中，大于20%的NTRK基因融合患者在接受第一代Trk抑制剂后出现耐药。相较于LOXO-101等一代Trk抑制剂，HG030对野生型和多种点突变型Trk激酶都表现出良好的抑制活。HG030与二代Trk抑制剂LOXO-195相比有更优异的活性。

HG030项目于2020年3月获得NMPA（国家药品监督管理局）的临床试验许可，在2020年11月将中国大陆（不包括台湾、香港、澳门）的全部权利（包括但不限于专利权、研发、生产、销售）转让给白云山制药总厂后，由白云山继续开展临床试验相关工作，成都先导仍保留HG030产品中国大陆以外所有区域的全部权益。

HG030项目于2022年1月22日获得FDA（美国食品药品监督管理局）批准开展临床试验，2023年已向FDA提交了2022年研发期间安全性更新报告。

抗肿瘤创新药物研发是全球新药研发的重点领域。近年来，基于免疫调控机制的创新药如PD-1抗体等在肿瘤治疗领域取得了显著的治疗进展，STING激动剂是一种新型肿瘤免疫疗法。STING蛋白能够诱导树突状细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞等释放免疫因子，增加肿瘤中淋巴细胞浸润，增强免疫细胞的抗原递呈能力，并促进T细胞的激活杀伤肿瘤细胞。因此STING蛋白是连接固有免疫和适应性免疫的重要一环，通过激活免疫系统抑制肿瘤免疫逃逸。

HG381是成都先导基于DNA编码化合物库技术及小分子新药研发平台自主研发的新分子实体，是公司第3个获得临床试验许可的新药项目。前期体外和体内的药效试验表明HG381在结肠癌、肝癌、乳腺癌、肺癌等多个小鼠肿瘤模型中都表现出显著疗效，而且HG381能够诱导机体产生肿瘤免疫记忆，抑制肿瘤再生。在临床前药物安全性评价实验中，HG381展现良好的安全窗。同时，HG381有着作为单药或者与免疫检查点抑制剂联用进行临床应用的前景。

STING激动剂开发领域先行的为瘤内给药的一代核苷酸类似物，而一代药物已在临床上被证明由于其分子类型所带来的疗效局限性，非核苷酸类似物的二代STING激动剂有望突破这一限制，仍值得期待和探索。二代激动剂开发的先行者GSK暂未披露其临床进展，BMS暂停了其包括本项目在内的多个管线，基于此，成都先导将更谨慎地继续探索本项目的临床价值。

截至2023年6月30日，已先后入组6名受试者接受HG381研究药物治疗，现有临床数据暂未提示重要安全风险，并且提交了2022年研发期间安全性更新报告。

（7）报告期内发表的原创文献

公司的业务是基于前沿的科学技术开发和应用，发表科学论文是让其研究方法和结果获得外部科学界独立评价的有效手段，有助于公司与科学界的交流和人才吸引。

1、统计口径包含公司以及公司海外其他子公司独立所拥有的发明专利数量，但不包含公司以及公司海外其他子公司与其他公司的共有发明专利数量。

2、知识产权累计数量不包括曾经申请和获得后因市场前景等综合原因在本报告期内放弃的发明专利数量。

3.研发投入情况表

4.在研项目情况

5.研发人员情况

6.其他说明

二、经营情况的讨论与分析

报告期内，公司实现营业收入15,565.28万元，同比增长12.21%；实现归属于母公司所有者的净利润582.10万元，同比增加1,287.91万元；实现归属于母公司所有者的扣除非经常性损益的净利润21.08万元，同比增加1,247.23万元；经营活动产生的现金流量净额2,784.01万元，同比增加4,318.56万元。

随着国内外跨境交流逐渐恢复，公司积极调整国际国内市场战略，不断拓展业务范围和合作伙伴。除了传统的DEL大库筛选和DEL大库定制，公司也积极拓展业务板块服务类型，比如通过OpenDEL将研发技术产品化，触及了数量较大的更广泛客户群体。经过不断的更新，2023年全新升级的OpenDEL所含分子结构具有更好的多样性和类药性，其包含的分子结构信息、分子砌块信息、骨架结构信息、化合物编码信息全披露，可以为客户提供高质量完整筛选数据包，为AI/ML提供很好的数据基础，同时也为客户提供更加多元化的新药研发服务需求。整体来看，报告期内DEL筛选服务及DEL库定制服务两大核心业务逐步恢复，其中DEL筛选实现营业收入4,139.96万元，同比增加11.64%，DEL库定制服务实现营业收入2,760.32万元，同比增加19.92%。

在基础业务逐步恢复的同时，利用4个核心技术平台能力，公司积极探索新的商业转化，灵活组合提供的业务内容，其中，STO平台具备从寡核苷酸序列设计、特殊单体合成、递送分子合成到寡核苷酸链合成以及寡核苷酸缀合物合成的一站式服务，能支持、提供多种修饰单体和定制化递送分子/脂质体合成，如：修饰亚磷酰胺，修饰核苷、核苷酸、GalNAc、脂质体等。除了合成服务，成都先导还提供寡核苷酸的生物评价测试服务，如：针对ASO/siRNA体外细胞活性筛选实验，稳定性/免疫原性/持续性测试和脱靶预测，体内动物实验的初步药效药代毒理研究等。此外，成都先导也可以完成CMC部分的开发工作，如：工艺开发、制剂研究、生产放大和质量分析方法开发等。公司控股子公司先东制药后续可提供商业化的小核酸原料药CDMO服务，主要满足临床Ⅰ期至Ⅲ期的百克级需求以及商业早期的百克至公斤级需求，并可根据产品研发进度适时建立几十公斤级规模的生产线。此外，公司正在基于已有基础，开发拥有自主知识产权的核酸药物递送系统。TPD平台完成超过50余种新颖E3连接酶（大于100个Protein Constructs（蛋白质构建体））的蛋白表达与制备，已有多家客户对多个E3连接酶进行订购。成都先导在E3连接酶配体发现（DEL筛选）和PROTAC分子优化项目合作呈增长趋势，特别是针对成都先导自主研发的特有E3酶及配体在蛋白降解领域的差异化合作开发。

报告期内，来自Vernalis的收入3,950.68万元，占营业收入的比例为25.38%，Vernalis在报告期内FBDD/SBDD研发服务中的Milestone（里程碑）收入较上年减少。Vernalis是FBDD/SBDD技术的领先者，能够在现有基础上丰富成都先导在药物发现领域的筛选技术，方法和经验，丰富了新药研发服务的业务类别，降低公司上市前技术单一的风险，也有助于公司搭建海外研发和服务平台，能够拉近公司与海外客户的距离，促进公司海外用户的开发与获取。公司也在从商业、技术、管理等方面积极推进与Vernalis的全面整合，以期尽快实现整合后的协同效应。

研发方面，公司保持了在DEL、FBDD/SBDD、STO、TPD，四个核心技术平台及新药管线上的持续投入，不断完善新药发现与优化能力，报告期内研发投入3,931.86万元，占营业收入的25.26%，同比减少5.43个百分点，主要系报告期内基于营运现金流平衡的角度审慎考虑，公司对自研管线项目进行聚焦调整，研发费用相应有所减少。

截至报告期末，公司募投项目已完成土地使用权证资料的递交，正在进行项目环评、安评、职评招标流程，以及办理规划手续。公司已完成设计、全过程咨询等单位的招标，正在积极推进施工总承包单位的招标。

三、风险因素

（一）核心竞争力风险

（1）新药研发失败的风险

公司不同于常规CRO类企业，由于公司拥有自主知识产权的DNA编码化合物库，具备药物核心知识产权，因此公司选择了部分生物靶点进行自主筛选、新药发现与后续临床开发。虽然公司会在药物开发到某一特定阶段（通常为临床前候选药物、临床候选药物等）时将项目转让给合作伙伴（全部/部分权益），从而项目后续收益与风险同时转移，但在药物权属转让之前公司相关项目仍存在新药研发失败的风险。特别由于公司开发的药物项目多是针对新靶点/新机制的新分子实体，与改良型新药、仿制药等相比，有更高的研发失败风险。

（2）药物发现领域技术替代性和研发风险

目前，早期药物发现市场对于药物发现有多种筛选方法，主要包括传统的高通量筛选（HTS）、基于结构化的药物筛选（SBDD），以及目前比较热门的基于片段化结构的筛选（FBDD）和虚拟筛选等，DEL技术仅是其中一种，虽然在建库和筛选的速度以及成本方面具有优势，但同样也存在技术本身的局限性和不足，加之目前医药企业高额的研发投入促进了药物发现领域的技术发展和创新速度，因此DEL技术存在被目前现有技术以及其他创新性药物筛选方法所取代的风险。目前公司有两个成熟的药物发现技术（DEL、FBDD/SBDD）和其他新兴核心技术（STO、TPD）在建设完善，但仍存在新兴技术研发失败和被其他新技术替代的风险。

（二）经营风险

（1）核心技术人才流失及核心技术泄密风险

公司自设立以来围绕DEL技术进行了大量的研究和探索性工作，并逐渐形成了一支在早期小分子新药研发领域拥有丰富经验的研发团队，积累了大量的技术诀窍。凭借雄厚的人才实力以及技术优势，公司在行业内保持了较强的竞争力。公司通过不断完善人才培养制度及人才激励机制、为员工提供更好的科研环境及发展空间，以维持核心技术人员团队的稳定性，并不断吸引优秀外部人才加盟；同时，公司通过制定严格的保密制度并实施其他约束措施，以防范核心技术泄密。但是，随着医药研发行业发展，行业内对于技术人才的竞争日趋激烈，公司仍面临核心技术人才流失及其导致核心技术泄密的风险，可能对公司在行业内的竞争力及公司盈利能力造成不利影响。

（2）经营规模扩大带来的管理风险

报告期内，公司业务规模不断扩大，通过收购英国公司Vernalis，尽管在产品、技术和市场方面，Vernalis与公司有充分的产业协同基础，但由于区域文化、政治环境以及管理方式的差异，仍不排除收购完成后双方在人事、制度和文化上难以实现高效的整合与协同发展，影响企业的运营和发展。上市后，公司的管理体系更加严格，在公司治理、人才管理、财务管理、运营支持、资本运作等方面提出更高的要求，对公司管理层的管理能力提出新的挑战。如果公司管理层的管理能力及风险意识不能适应公司快速发展和组织扩增的新环境，可能给公司的经营活动带来潜在的管理风险，导致公司管理效率下降，经营成本上升，甚至关键人员流失，进而削弱公司的市场竞争力。

（3）客户相对集中、新市场开发不及预期的风险

公司的客户集中度相对较高，公司也在积极开拓国内市场，组建了聚焦国内医药市场的商务开发团队。若未来因公司主要客户经营状况不佳或因公司无法及时满足客户需求等原因，导致公司主要客户对公司产品的需求量降低，同时国内市场客户开发不及预期，则可能对公司的业务经营、财务状况产生不利影响，进而导致公司利润下滑。

（三）财务风险

（1）汇率风险

公司来自于海外的收入占比较高，主要以美元、欧元和英镑计价，人民币汇率波动对公司服务业务产生不利影响。

（2）应收账款风险

随着公司收入的增加，应收账款余额也相应增加。目前公司应收账款账龄主要在1年以内，主要客户信用度较好，发生坏账的风险较小，且公司已按照审慎的原则计提了坏账准备，但若未来市场环境或主要客户信用状况发生不利变化，公司应收账款将面临不能按期回收或无法回收的风险。

（3）税收优惠政策变动的风险

公司目前享受了多项税收优惠，如国家相关税收优惠政策发生重大变化，公司的整体税负成本或将发生变化，进而对公司盈利能力与股东回报产生一定程度影响。

（四）行业风险

（1）市场竞争风险

近年来，由于医药产业政策鼓励创新药及医药企业的研发投入，国内制药企业的研发能力和外包服务CRO公司的规模得以快速发展，以及形成了一些规模尚小但具有特色型技术的生物技术公司，而这些公司在布局早期药物筛选阶段业务后，也纷纷开始尝试进入DNA编码化合物库技术领域。此外，近几年由于跨国药企纷纷布局DEL技术并加大了投入力度，原本在DEL技术领域内的国外竞争对手在DEL库规模、合作数量等方面均有了一定程度的发展，因此公司将同时面对来自国际老牌竞争对手和国内企业的技术介入带来的竞争。

（2）对医药企业研发投入依赖性风险

公司新药研发服务的业务主要通过对外提供服务获取收入，公司客户主要为跨国药企、国际生物技术公司及国内创新性制药企业，因此上述客户群体对于研发的整体投入力度对公司收入影响较大，如果未来行业内整体研发投入力度下降，或对于早期药物发现阶段的研发投入降低，将对公司业务发展及收入造成不利影响。

（五）宏观环境风险

公司主营业务为DEL技术相关的药物早期发现研发服务，公司主要客户类型包括：全球跨国制药企业、国际知名生物技术公司等。公司海外收入占主营业务收入的比例较大。公司在境外开展业务和设立机构需要遵守所在国家和地区的法律法规，如果发生以下情形，例如海外业务所在国家和地区的法律法规、产业政策或者政治经济环境发生重大变化、或因国际关系紧张、战争、贸易制裁等无法预知的因素或其他不可抗力而导致境外经营状况受到影响，将可能给公司全球业务的正常开展和持续发展带来潜在不利影响。

四、报告期内核心竞争力分析

(一)核心竞争力分析

（1）核心技术优势

①DEL技术的开发与工业应用

公司自创立始终致力于核心技术——DNA编码化合物库（DEL）技术的开发、应用和升级。DEL技术是早期药物发现领域的创新性热点方向之一。经过近十年的发展，公司极大地推动了DEL技术的发展与工业化应用，目前已成为DEL技术领域的领先者之一。

目前，公司DNA编码化合物库小分子数量突破12,000亿，是全球目前已知的最大的实体小分子化合物库。

公司的DNA编码化合物库具有较好的设计质量和合成质量，在设计上采用数千个不同类型的分子骨架结构作为母核，与数万种试剂相组合，采用特殊的合成反应在DEL合成过程构建母核结构，能够覆盖已经成药的小分子和已知生物活性分子所含有的大部分结构，并进行了深度扩展，使得小分子结构数量规模巨大。先导库的分子在兼顾分子多样性的同时，在设计上对分子属性也进行了优化，从而使“先导库”分子具有较好的成药性。

公司经过多年的摸索，建立了核酸合成、DEL合成、分析和分离的全流程控制，在不断优化合成技术的同时，建立了一套完整的质量控制的流程和方法，确保DEL的合成质量。公司使用“先导库”累积筛选上百个生物靶点，筛选结果又反过来可以对库的设计和合成形成有力的支持和反馈，促使整个DEL设计和合成技术的提升。

并且，成都先导在过去几年中发表了二十余篇DEL领域的原创科学论文，推动DEL技术创新与发展。截至报告期末，成都先导2次荣获美国化学会（American Chemical Society）下设的化学文摘社（Chemical Abstract Service，CAS）颁发的“CAS REGISTRY INNOVATOR”证书，共计91个新颖化合物被赋予独有的“CAS Registry Number”。这是对成都先导所发表的学术文献中的分子结构的新颖性以及合成方法的创造性的认可。

截至报告期末，公司已经筛选超过51类靶点类型、几百个靶点，其中包含蛋白-蛋白相互作用、转录因子、磷酸酶、蛋白复合体、脂肪酶等传统意义上难成药靶点或具有挑战性的靶点。成都先导DEL综合筛选达到70~80%的筛选成功率（重合成后获得功能性的分子的靶点占当期总筛选靶点的比例），筛选项目的平均时间周期缩短至3个月以内。公司成立以来，累积完成了71个项目的化合物知识产权（IP）转让。根据学术期刊《ACS Medicinal Chemistry Letters》（Todd J.Wills and Alan H.Lipkus,ACS Med.Chem.Lett.2020,11,11,2114–2119）杂志对分子结构新颖度评估矩阵的定义标准，成都先导已经转让的化合物中，85%的分子骨架和形状都是全新的，为创新小分子药物研发提供了具有高价值可申请专利的化合物系列。针对药物研发领域的关键和挑战靶点类型、新出现的作用机制，成都先导针对客户应用需求推出“DEL For”系列，针对于特定靶点进行深度挖掘，以期持续产生满足客户需求的高质量化合物的发现和进一步延伸。例如，“DEL For Protein Degradation（DEL For蛋白降解剂开发）”聚焦目标蛋白和E3连接酶配体的发现，获得高活性和选择性的配体，双靶点筛选实现PROTAC分子的优化以及分子胶的发现；“DEL For GPCRs（G蛋白偶联受体配体发现）”利用成都先导在该领域的成功经验，针对纯化的可溶性GPCR蛋白，优化靶点验证和筛选条件，获得具有功能性的分子等。同时，成都先导的“DEL Plus”（包含DEL+Protein，DEL+Assay，DEL+AI/ML等）为合作伙伴在蛋白获取、化合物评价、筛选分子扩展等领域提供了无缝连接。例如成都先导的超过50个新颖E3连接酶的蛋白表达与制备，可供客户进行直接订购，并进行DEL筛选和化合物合成与评价；DEL筛选的海量数据用于机器学习（ML）、AI大模型训练，精准预测商业可得化合物的活性，增加苗头化合物的系列、提高化合物质量。

②FBDD/SBDD技术以及与DEL技术整合的优势

FBDD/SBDD通常是对几千种结构多样的、分子尺寸较小的分子片段库进行亲和力筛选，找到能够与靶点蛋白活性位点相结合的分子片段，然后借助于结构生物学和药物化学，通过片段连接、片段合并或片段生长等技术手段，得到活性较高的先导化合物。由于分子片段尺寸较小，分子片段个数有限，对于大部分蛋白靶点，FBDD都能较为快速的找到亲和力较弱的分子片段或片段组合，SBDD则利用小分子片段与治疗靶点形成的复合物的三维结构信息，对分子片段进行传统药物化学优化，提升分子活性。

FBDD/SBDD技术与DNA编码化合物库（DEL）技术存在很强的技术互补性，尤其在分子片段活性提升和先导化合物优化方面。FBDD技术可以快速对靶点进行成药性评价，并且有可能快速得到具有亲和力的分子片段。DEL技术也可以用于扩展FBDD所需要用到的分子片段库，大幅度提升其数量和多样性。SBDD技术有利于DEL筛选产生的苗头或先导化合物向临床前候选物的快速转化。通过结构生物学的方法，可以获得DEL苗头或先导化合物与其靶点怎样结合的信息。该信息的有效使用有利于对苗头或先导化合物活性及其它成药性的优化。

③核酸新药研发平台相关技术（STO）领域的优势

公司在DNA编码化合物（DEL）应用过程中，积累了在序列设计，核酸合成和修饰领域大量的经验，能够设计、合成和优化针对特定基因的干扰核酸序列和反义核酸序列，满足高活性和高选择性的要求。在肿瘤和肿瘤免疫药物开发领域，公司同样积累了在分子水平，细胞水平和体内评价系统方面的经验。通过拓展，公司现已经具备了开发核酸药物临床候选化合物的能力。

截至报告期末，公司已拥有一支由核酸药物研发专家组建的核酸药物研发平台，并涵盖若干关键领域，包括生物信息学，核酸药物化学，RNA生物学，分子与细胞生物学，转化研究等。该核酸药物研发平台不仅能提供高质量的定制化的RNAi（RNA干扰）技术服务，还能提供高质量的siRNA或saRNA设计、siRNA与saRNA的快速平行合成与化学修饰，并进行基因敲除活性测试、稳定性测试、脱靶风险评估及核酸药物体内分布及其他体内外生物功能评价等。

另外，公司已经建立的成熟可靠的编码/解码系统和多样性巨大的分子库，为筛选和开发核酸药物递送系统配方和组织、细胞特异性配体提供了可能。公司正在基于已有基础，开发拥有自主知识产权的核酸药物递送系统。

④靶向蛋白降解平台相关技术（TPD）及与DEL技术整合的优势

蛋白降解剂仅需要特异性地结合靶点蛋白，与DEL筛选的技术原料完美结合，并且DEL分子的延伸连接位点已知，因此在蛋白降解领域的应用方面有特殊优势。DEL技术也是一种高效、相对价格低廉的方法开发新的E3泛素连接酶配体，以提高降解活性和降低毒副作用。

目前，嵌合体蛋白降解分子（PROTAC）开发的难点之一，在于找到能够结合目标蛋白以及E3连接酶的小分子，而成都先导的DEL筛选技术加之多年的蛋白筛选经验，为合适的配体分子提供可优化的起点。

除此之外，DEL分子中DNA标签的连接，已经为下一步linker的连接探明位点。

截至报告期末，成都先导已经完成了累计完成了超过50种新颖E3泛素连接酶（大于100个Protein Constructs（蛋白质构建体））的制备，部分E3泛素连接酶通过DEL筛选成功发现了活性小分子配体，并以自主开发或合作方式针对这些新颖E3泛素连接酶及配体进行蛋白降解剂的开发，尤其是一些没有报道过任何结合分子的E3，比如基于DEL筛选的BIRC7配体、TRIM21配体的PROTAC开发上。基于TRIM21配体开发的BRD4PROTAC，在特定的癌症细胞中，其降解能力达到pM级别，降解能力约为基于CRBN的PROTAC的8000倍。基于TRIM21配体和CRBN配体开发的泛激酶PROTAC，在细胞全蛋白组学质谱分析中发现，通过TRIM21和CRBN介导了差异性的激酶降解，提示TRIM21在未来TPD领域的应用中具有不同于CRBN的降解靶标空间。更重要的是，TRIM21配体具有潜在的分子胶功能，目前已经展示出对多种肿瘤细胞的抗增殖作用，我们正在积极推进其靶标发现的工作，以充分论证TRIM21作为具备分子胶研究的价值，该项目仍处于早期研究阶段，作用机理和成药性等内容存在较大不确定性，仍需要研究探索。

（2）公司人才优势

药物发现研发服务由于专业门槛高，相关专业领域人才是公司提供研发服务水平的关键。公司聚焦早期小分子新药研发，拥有实力雄厚的研发团队，是DEL细分领域团队规模最大的研发服务公司之一。截至报告期末，公司拥有研发人员383人，其中本科及以上学历占比96.35%，包括78名博士、121名硕士，公司核心技术人员和骨干成员均来自知名制药公司研发团队，拥有数十年创新药物研发及合作服务经验。

此外，公司创始人JIN LI（李进）博士具有二十多年从事创新药物开发及团队管理的经验，通过文献研究及对制药企业需求的深度理解掌握了DNA编码化合物合成及筛选全过程技术，可高效解决药物发现阶段的关键性问题；首席科学官Barry A.Morgan教授拥有超过40年的药物研发经验，也是将DNA编码化合物库技术工业化的主要发明人之一，此外，公司的其它核心技术平台及全资子公司Vernalis聚集有多位专业能力强和经验丰富的专业团队。雄厚的人才实力保证了公司在面对大型研发服务公司时也能保持较强的竞争力。

（3）药物发现领域内先发性优势

公司是国内乃至全亚洲最早规模化从事DEL技术研发及应用的公司。药物筛选是药物研发过程中最早期的阶段，近年来逐渐成为药物发现的瓶颈，具有高技术壁垒和高附加值的特点，而DEL技术作为药物筛选领域内最前沿的技术手段之一，探索和一定程度上解决了药物中非常重要的问题——苗头/先导化合物的发现，公司在DEL技术上的先发性优势也是得以切入药物筛选这一领域至关重要的竞争手段。

经过近十年的潜心研发与创新，公司在DEL技术领域内具有深厚的技术积淀和经验积累，围绕DNA编码化合物的设计、合成和筛选技术已形成多项专利和软件著作权。

Vernalis团队在FBDD/SBDD领域深耕近20年，积累了诸多的技术、数据、知识和信息。这些与成都先导高效的DEL筛选平台结合，建立了一个非常高效的新药发现与优化的新型平台。

截至报告期末，公司累计已取得92项发明专利授权，并有270余项境内外专利正在申请中。同时，公司在过去十年的工作中围绕DEL技术领域进行了大量的研究和探索性工作，从而积累了大量的技术诀窍，是其它公司和科研单位难以在短期内通过阅读文献和自身研发而实现的。

（4）灵活、透明的客户合作模式

相对于DEL技术领域内其他公司相对固定的业务合作模式，公司聚焦客户的实际需求，对外提供多种形式的合作，包括各类新药研发服务和各个阶段的新药在研项目权益转让，合作模式灵活；因此，公司与客户通常合作周期长，合作形式也更加深入。

此外，由于DEL技术本身属于药物筛选领域非常前沿和创新性的技术方法，相对于传统的高通量筛选，商业化时间较短，尚未形成成熟的标准化体系。而公司面对的客户多为全球领先的大型跨国药企，在医药研发领域拥有多年技术积淀，研发实力雄厚，因此公司秉承公开透明、合作共享的态度，在与客户建立合作关系后，对于实验方案设计、实验过程进展等在不涉及核心技术机密和客户信息隔离的前提下均乐于与合作伙伴分享，不断交流研发过程，使得客户有更多的参与感和更好的服务体验。

（5）提供服务与自主创新相结合的商业模式

不同于常规CRO类企业，由于公司拥有自主知识产权的DNA编码化合物库，具备药物核心知识产权——药物结构知识产权，公司针对高潜力、高价值的靶点，可选择性的进行自主药物筛选，并通过灵活的合作模式展开后续开发和共享药物开发成果带来的收益。

相比传统的新药研发企业项目数量少、投资回报周期长、研发投入风险大等特点，公司可对外提供研发服务以及在不同阶段转让药物项目从而获得相对持续和稳定的经济收入；另外，相对于技术服务型企业劳动密集程度高、服务附加值低、缺乏长期增值空间等特点，公司拥有的DEL库内含海量具有潜在成药可能性的药物结构知识产权，在DEL及新药相关技术、研发资金市场环境及监管法规等条件满足的情况下，可以自主进行多个创新药物项目的研发，从而可能为公司持续输出颇具潜力的创新药项目，同时创造高收益的长期价值。

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